Je Ocrelizumab bezpečný?
Posledných viac ako 20 rokov výskumu liečby sclerosis multiplex prinieslo na svet viacero nádejných liekov, ktoré sú schopné ovplyvniť funkciu imunitného systému tak, aby bol zápalový proces pri SM obmedzený a tým bola sekundárne ovplyvnená neurodegenerácia, ktorá ide ruka v ruke s aktivitou ochorenia. Tento cieľ je náročný a ukázalo sa, že nie všetky lieky, najmä lieky prvej línie, sú schopné naplno uspokojiť túto požiadavku lekárskej praxe.
Dnes je už v patogenéze SM nespochybniteľná úloha B lymfocytov. Výskumníci, vývojári, ale aj klinickí špecialisti nám predstavili novú humanizovanú protilátku proti molekule CD20. Rozšírili tak spektrum najefektívnejších liekov používaných pri SM o látku s novým mechanizmom účinku, o ocrelizumab - Ocrelizumab firmy Roche. Významným pokrokom je aj to, že sa preukázal účinok ocrelizumabu nielen pri relaps-remitujúcej forme, ale i pri primárne progresívnej forme, predovšetkým v jej začiatkoch, pri ktorej doteraz nepoznáme účinnú liečbu. Niekoľko štúdií s protilátkou proti molekule CD20 vykázalo schopnosť znížiť počet relapsov a ovplyvniť aktivitu ochorenia, nedokázalo sa však oddialiť progresiu ochorenia u primárne progresívnej formy. Až pri neskorších rozboroch týchto štúdií (tzv. post hoc analýza) u pacientov s primárne progresívnou formou mladších ako 51 rokov a s gadolínium sýtiacimi léziami v MRI obraze bol zaznamenaný efekt liečby. Štúdia ORATORIO z roku 2017 bola venovaná primárne progresívnej forme SM.
Problém štúdií liečby pri sclerosis multiplex je najmä na úrovni morálne-etickej. Nie je totiž možné pacientovi s relaps-remitujúcou formou podať placebo miesto liečby na súčasnej úrovni vedeckých a klinických poznatkov. Vzhľadom k tomu, že pri primárne progresívnej forme nepoznáme liečbu, mohol byť ocrelizumab testovaný v štúdii s placebom. Kritériom do zaradenia do štúdie (ORATORIO) s primárne progresívnou formou SM bol vek 18-55 rokov, EDSS (Kurtzkeho škála dysebility) 3,0-6,5 v čase zaradenia do štúdie, trvanie ochorenia menej ako 15 rokov. Paralelne boli vyhodnocované štúdie (OPERA I a OPERA II), do ktorých boli zaradení pacienti zodpovedajúci platným kritériám pre liečbu relaps-remitujúcej formy SM. Vylúčení boli pacienti, korí mali diagnostikovanú SM 10 a viac rokov, a ktorých EDSS bolo 2,0 a menej.
Počet zaradených pacientov do štúdie ORATORIO bol úctyhodný: nábor pacientov bol uskutočnený od 3.3.2011 do 27.12.2012, zaradených bolo 488 pacientov do vetvy s octelizumabom a 244 pacientov do vetvy s placebom. Štúdiu ukončilo 71% versus 82% pacientov a meridián štúdie bol 2,8 roka!
Štúdiu OPERA I dokončilo 366 z 410 pacientov (89,3%) vo vetve liečených ocrelizumabom a 340 z 411 pacientov liečených vo vetve interferónom beta 1a (82,7%).
V štúdii OPERA II ju dokončilo 360 z 417 pacientov (86,3) vo vetve liečených ocrelizumabom a 320 z 418 (76,6%) pacientov liečených interferonom beta 1a.
V združenej analýze bolo potom hodnotených 827 pacientov liečených ocrelizumabom a 829 pacientov liečených interferónom beta 1a.
Medzi začiatkom štúdie a 120-tým týždňom liečby bola hodnotená bezpečnosť lieku, nežiadúce účinky, farmakodynamika, farmakokinetika a imunogenicita ocrelizumabu. Z klinického hľadiska boli hodnotené dotazníky kvality života, EDSS skóre, počty relapsov a ich vplyv na dysebilitu pacienta, MRI lézie vrátane merania objemu mozgu a to vo vopred stanovených pravidelných intervaloch.
V štúdiách sa porovnávali i nežiadúce účinky liečby SM: aspoň jeden nežiadúci účinok sa vyskytol v štúdii OPERA I a II v 85% a v štúdii ORATORIO to bolo 90-95%. Väčšinou sa jednalo o infúzne reakcie alebo o chrípkový syndróm (flu like sy), infekcie horných dýchacích ciest, infekcie močových ciest a bolesti hlavy. Závažných infekcií v OPERA štúdiách bolo 1,3% liečených ocrelizumabom a 2,9% pacientov liečených interferónom beta 1a. V štúdii ORATORIO to bolo 6,2% (ocrelizumab) a 5,9% (placebo). Herpatické infekcie sa vyskytovali u 5,9% v štúdii OPERA a 4,7% v štúdii ORATORIO liečených ocrelizumabom a 3,4% liečených interferónom beta 1a a u 3,3% pacientov liečených placebom. Infekcie boli mierne, až na jeden prípad genitálneho herpesu liečeného hospitalizačne. Nevyskytli sa žiadne oportúnne infekcie. Neutralizačné protilátky sa v štúdii OPERA vyskytli u 21,3% pacientov liečených interferónom a iba u jedného pacienta liečeného ocrelizumabom.
Najvýznamnejším sledovaným nežiadúcim účinkom je výskyt malignít. Vyskytol sa zvýšený výskyt nádorových ochorení v štúdii s ocrelizumabom. Aj keď ide o postihnutie rôznych orgánov, zdá sa, že najčastejšou malignitou je karcinóm prsníka, najmä u pacientov s primárne progresívnou formou SM. Treba to brať ako určitý varovný signál do budúcnosti, definitívne závery sa toho času nedajú urobiť. Treba si uvedomiť, že zvýšený výskyt všetkých malignít v štúdiách je porovnateľný s epidemiologickými dátami výskytu nádorových ochorení u pacientov s SM, i keď v týchto štúdiách je ľahko zvýšená incidencia výskytu pre karcinóm prsníka.
Závery zo štúdií poukazujú, že vo všetkých časových bodoch ocrelizumab preukázal spomalenie akumulácie postihnutia v porovnaní s pacientami liečenými placebom s primárnou progresívnou MS. V 12. týždni trvania štúdií bolo percento ľudí s potvrdenou progresiou invalidity liečených ocrelizumabom 32,9% v porovnaní s 39,3% v skupine pacientov liečených placebom. V 24. týždni hodnotenia štúdií bola potvrdená progresia postihnutia u 29,6% pacientov v skupine liečených ocrelizumabom oproti 35,7% v skupine liečených placebom. Tiež sa ukázalo, že tí, ktorí boli liečení ocrelizumabom, vykazovali v porovnaní s placebom v priemere nižší počet aktívnych lézií, nižší počet nových lézií a nižšiu celkovú stratu objemu mozgového tkaniva.
Liečba ocrelizumabom v porovnaní s interferónom beta 1a znížila anualizovanú mieru relapsov o 46% a o 47% v rámci dvoch štúdií pre relepsujúcu SM. Ľudia, ktorí dostávali ocrelizumab tiež vykazovali o 40% nižšie riziko progresie nežiaducich účinkov v porovnaní s interferónom beta 1a po 12 týždňoch a 24 týždňoch v obidvoch štúdiách. V porovnaní s interferónom beta 1a bola u pacientov užívajúcich ocrelizumab o 33% vyššia úroveň zlepšenia zdravotného postihnutia. Na MRI ocrelizumab v dvoch štúdiách znížil počet aktívnych lézií o 94% a 95% v porovnaní s interferónom beta 1a. Počet nových alebo novo zväčšených lézií bol tiež znížený.
Na trhu sa objavil nový preparát. Nielenže doplňuje a aj rozširuje možnosť použitia lieku pri relaps-remitujúcej forme SM, ale aj otvára nové terapeutické okno pre liečbu primárne progresívnej formy SM. Výsledky štúdií sú veľmi povzbudivé. Zdá sa, že aj pre pacienta bude tento preparát v liečbe pohodlnejší, komfortnejší a s menším výskytom nežiadúcich účinkov. Dobrou správou je aj to, že Ocrelizumab je už na našom trhu s liekmi, a že je plne hradený zdravotnými poisťovňami.
MUDr. Branislav Brežný